Κατά τη διάρκεια της Βυζαντινής αυτοκρατορίας οι πληροφορίες που υπάρχουν είναι ελάχιστες, και αναφέρονται κυρίως στην έντονη θρησκευτική δραστηριότητα που αναπτύσσεται στην περιοχή, κατά τη διάρκεια της οποίας ιδρύθηκαν αρκετές μονές.

Τα αξιόλογα πρωτοβυζαντινά μνημεία που έχουν εντοπιστεί και η ιστορία του Μεγάλου Σπηλαίου πιστοποιούν ότι ο χριστιανισμός διαδόθηκε νωρίς στην Αζανία. Το 66 μ.Χ. μαρτύρησε στη Πάτρα ο Απόστολος Ανδρέας, ο οποίος είχε κηρύξει το Θείο Λόγο και στο Λεόντιο. Πιο συγκεκριμένα, το 362 μ.Χ. οι μοναχοί Συμεών και Θεόδωρος από τη Θεσσαλονίκη περιηγήθηκαν στην περιοχή, ασκήτεψαν και πέθαναν στην Ιερά Μονή του Μεγάλου Σπηλαίου, την οποί και έχτισαν.

Κατά τους Μέσους Βυζαντινούς χρόνους η περιοχή ακολουθεί τις τύχες της Αχαΐας. Σημαντικό πλήγμα γι’ αυτήν υπήρξαν οι μεγάλοι σεισμοί του 6^ου αιώνα (551 μ.Χ.) καθώς και οι επιδρομές των Γότθων (395 μ.Χ.) και των Σλάβων (8^ος – αρχές 9^ου αι.. Λόγω των βαρβαρικών αυτών επιδρομών οι κάτοικοι της περιοχής άρχισαν να μετακινούνται και να ιδρύουν οικισμούς σε πιο δυσπρόσιτες περιοχές, ενώ οι αρχαίες πόλεις σταδιακά εγκαταλείπονταν και ερειπώνονταν. Παράλληλα σλαβικά νομαδικά φύλα που έφτασαν στην περιοχή εγκατασταθήκαν στο νότιο τμήμα της (από τα μέσα του 8ου αιώνα), όπως μαρτυρούν τα τοπωνύμια Στρέζοβα, Κακάσοβα, Λέχοβα, Αναστάσοβα, και Μορόχαβα.

Στα τέλη του 7ου και τις αρχές του 8ου αιώνα μαρτυρείτε η ύπαρξη Επισκοπικής Κλείτορος, ενώ στα τέλη του 10ου αιώνα μνημονεύεται η ένταξη της επισκοπής Κερνίτσας στη Μητρόπολη Πατρών. Η μεσαιωνική Κερνίτσα, που τοποθετείται βορειότερα της σημερινής, κοντά στο Καθολικό και το Κάστρο, αναδεικνύεται το 1380 σε μητρόπολη.